Naukowcy odkrywają nowy mechanizm ekspresji genów, który może odgrywać rolę w chorobach ludzi

Rozmowy z U. G. Krishnamurti - Seaside, California 1988 [PL] (Czerwiec 2019).

Anonim

Kiedy komórki rosną i dzielą się, aby zapewnić funkcję biologiczną - taką jak prawidłowo działający organ - DNA musi zostać rozwinięte z typowej ciasno upakowanej formy i skopiowane do RNA, aby wytworzyć białka. Kiedy proces ten pójdzie nie tak - jeśli wytwarzany jest zbyt mało lub zbyt dużo RNA - wówczas mogą to być choroby, takie jak nowotwory. Naukowcy z UNC School of Medicine odkryli, że białko o nazwie Spt6, wcześniej znane z kluczowej roli w tworzeniu RNA i przepakowaniu DNA po kopiowaniu RNA, ułatwia degradację RNA, dzięki czemu komórki mają odpowiednią ilość RNA do tworzenia białek.

Odkrycie, opublikowane w Molecular Cell, reprezentuje rewolucyjne nowe rozumienie kontroli ekspresji genów i sugeruje potencjalny cel w leczeniu nowotworów i innych chorób.

"Odsłaniając i rozumiejąc ten mechanizm, możemy zacząć myśleć o ukierunkowaniu jego części terapeutycznie w chorobach, w których Spt6 nie działa prawidłowo" - powiedział starszy autor badań Brian D. Strahl, dr Oliver Smithies Investigator, Profesor i wiceprzewodniczący w Katedrze Biochemii i Biofizyki w UNC-Chapel Hill.

Każda ludzka komórka niesie dużą ilość DNA - nazywaną genomem - złożonym z około 3, 5 miliarda liter, które składają się na kod genetyczny. Naukowcy badali, jak duże genomy mieszczą się w maleńkich granicach komórek. Wiemy, że białka zwane histonami starannie organizują i pakują DNA w komórki. Podobnie jak owinięcie przędzy wokół jej szpuli, DNA owija się wokół histonów, aby skondensować się na mniejszą przestrzeń. Chociaż histony pomagają zachować pakowane DNA, to opakowanie stwarza barierę dla "odczytu" informacji genetycznej zawartej w DNA. DNA musi być "otwarte" tak, jak trzeba otworzyć książkę, aby czytano strony - poza tym, że "otwarcie DNA" jest nieco skomplikowane.

Dostęp do informacji o DNA jest wysoce kontrolowanym procesem, który polega na czasowym usunięciu histonów, tak aby kod genetyczny mógł zostać skopiowany do RNA, a RNA można następnie wykorzystać do tworzenia białek. Zwykle komórki niszczą skopiowane "wiadomości" RNA, gdy nie są już potrzebne. Choroby, takie jak rak, mogą powstać, gdy zdolność komórek do wytwarzania lub niszczenia wiadomości idzie źle.

Kiedy gen jest kopiowany do nici RNA, DNA w genie i wokół niego musi zostać poluzowane z jego normalnie ciasno zwiniętej konfiguracji. Naukowcy wiedzieli, że Spt6 ma kluczowe zadanie, aby pomóc DNA w ponownym nawinięciu, gdy proces kopiowania zostanie zakończony. Ale to nie jest jedyna funkcja.

"Spt6 zdaje się być trochę jak szwajcarski scyzoryk" - powiedział Strahl, członek Kompleksowego Centrum Walki z Rakiem w ramach projektu Lineberger. "Spt6 ma wiele funkcji, od pomagania komórkom w tworzeniu matrycowych RNA, po przywrócenie histonów do DNA po ich usunięciu." Nasze badanie pokazuje teraz, że Spt6 pomaga również kontrolować, jak dużo RNA informacyjnego pozostaje po skopiowaniu z DNA. "

Pierwszą rzeczą, której badało laboratorium Strahla, było to, w jaki sposób Spt6 wiąże się z RNA Polymerase II, która jest maszyną enzymatyczną, która kopiuje DNA do RNA. Funkcja tej interakcji Spt6-Polimeraza II była niejasna. Tak więc laboratorium Strahla chciało ustalić, czy niewiążąca wersja Spt6 nadal pełni funkcję przepinania histonów DNA.

"Ku naszemu zaskoczeniu odkryliśmy, że Spt6 wciąż był w stanie dostać się do genów, chociaż na poziomach poniżej optymalnego poziomu", powiedział Strahl. "Ale Spt6 wciąż pracował nad dodawaniem histonów".

Chociaż nadal funkcjonowało Spt6, naukowcy byli świadkami dużego problemu: ilości RNA były wyjątkowo wysokie, a te wysokie ilości RNA nie wystąpiły, ponieważ było więcej kopiowania z wadliwą postacią Spt6.

"Uświadomiliśmy sobie, że funkcja Spt6 ma więcej funkcji niż tylko ponowne owijanie DNA wokół histonów i ułatwianie kopiowania DNA z polimerazy RNA" - powiedział pierwszy autor, dr Raghuvar Dronamraju, asystent naukowy w laboratorium Strahla.

Naukowcy zmierzyli ilość wszystkich RNA w komórkach, które miały zmutowaną postać Spt6 i wykryli nieprawidłowe ilości wielu RNA. Sugerowało to utratę zwykłego mechanizmu kontrolnego, który utrzymywał właściwą ilość każdego RNA.

Z początku nie było jasne, w jaki sposób przerwanie wiązania Spt6 z polimerazą spowodowało nieregulację RNA, ale dalsze eksperymenty ujawniły zupełnie nieoczekiwany mechanizm.

Normalnie RNA w procesie powstawania jest poddawane działaniu enzymów, które je chronią lub degradują, dzięki czemu skumulowane działania tych enzymów wytwarzają precyzyjną ilość RNA potrzebną komórce do syntezy białek. Naukowcy z UNC odkryli, że forma Spt6, która nie mogła związać się z polimerazą RNA II, zakłóciła równowagę między ochroną RNA a degradacją RNA, szczególnie po stronie degradacji. Naukowcy odkryli, że wiele RNA przeżyło w komórkach dłużej niż normalnie, co pozwoliło by poziomy RNA wzrosły do ​​nienormalnych poziomów.

Zespół Strahla posunął się dalej i połączył kropki, aby pokazać, że Spt6 wchodzi w interakcje z jednym z głównych mechanizmów degradacji RNA komórki - kompleksem białkowym o nazwie Ccr4-Not. Zespół Strahla wykazał, że Spt6 używał swojej interakcji z polimerazą RNA II do rekrutacji Ccr4-Not podczas ekspresji genów, aby zapewnić właściwą równowagę enzymów, które chronią i degradują RNA.

Co więcej, naukowcy odkryli, że zmutowany Spt6 nie wpłynął na poziomy wszystkich RNA. Duża liczba dotkniętych RNA koduje białka kontrolujące podział komórek. Zwykle RNA, które przyczyniają się do podziału komórki, ulega szybkiej degradacji, gdy komórki przechodzą z jednej części cyklu podziału komórki do drugiej. Ale nienormalne niepowodzenie w usuwaniu tych RNA w zmutowanych komórkach Spt6 spowodowało, że komórki rozwinęły głęboki wzrost i defekty podziału komórkowego.

Badanie przeprowadzone przez laboratorium Strahla ujawniło w ten sposób nieznany wcześniej fundamentalny mechanizm degradacji RNA, a wyniki sugerują, że defekty funkcji degradacji RNA Spt6 mogą leżeć u podstaw niektórych chorób, w szczególności nowotworów, które cechują się niekontrolowanym podziałem komórek.

"Biorąc pod uwagę, że Spt6 u ludzi czasami jest mutowany lub nieprawidłowo regulowany w raku, ważne będzie zbadanie tego mechanizmu kontroli RNA, aby ustalić, czy jego niepowodzenie przyczynia się do raka", powiedział Strahl. Jego zespół przejdzie do badania tego z nadzieją, że przyszłe badania mogą zidentyfikować nowe cele terapeutyczne w leczeniu chorób ludzi.

Naukowcy wciąż mają wiele pytań dotyczących zaangażowania Spt6 w regulację RNA. Ale już teraz widać, że wpływ Spt6 na stabilność RNA stanowi "nowy zwrot w transkrypcji", jak nazywa to Strahl.

Badania przeprowadzono z użyciem drożdży piekarniczych, klasycznego podstawowego organizmu naukowego, który badacze wykorzystują do zbadania skomplikowanych szczegółów, w jaki sposób komórki wykonują i kontrolują wiele funkcji biologicznych. Co istotne, badania drożdży można rozszerzyć na komórki ludzkie, ponieważ te same białka występują u drożdży i u ludzi.

menu
menu