Przeciwciała polimerowe skutecznie celują i eliminują komórki nowotworowe

Anonim

Wspólny zespół badawczy z Rosji i Wielkiej Brytanii wykazał możliwość opracowania nowego rodzaju leków przeciwnowotworowych opartych na nanoMIP lub "przeciwciałach plastycznych". NanoMIP to syntetyczne polimery, które mogą funkcjonować jako przeciwciała, selektywnie wiążące się z białkami docelowymi na powierzchni komórek nowotworowych. Takie podejście może doprowadzić do zmiany paradygmatu w opracowywaniu nowych metod leczenia raka. Badania zostały przeprowadzone przez międzynarodowy zespół z University of Leicester, University College London, Instytutu Cytologii Rosyjskiej Akademii Nauk oraz Moskiewskiego Instytutu Fizyki i Technologii. Wyniki badania opublikowano w Nano Letters.

Główną wadą większości leków przeciwnowotworowych jest ich niska specyficzność i związane z nimi działania niepożądane. Konwencjonalna chemioterapia jest ukierunkowana na wszystkie dzielące się komórki bez wyjątku, więc wpływa to zarówno na zdrowe komórki, jak i na komórki nowotworowe.

Jednak postępy w badaniach nad rakiem doprowadziły do ​​lepszego zrozumienia mechanizmów molekularnych i głównych czynników odpowiedzialnych za rozwój nowotworu. Nowe odkrycia umożliwiły opracowanie nowych leków przeciwnowotworowych, które odróżniają komórki zdrowe od nowotworowych poprzez działanie na określone cele molekularne.

Ponieważ komórki w nowotworach podlegają szybkiemu podziałowi, polegają one na stałej podaży substancji stymulujących wzrost i proliferację komórek. Substancje te, znane jako czynniki wzrostu, pochodzą spoza komórki i można je zidentyfikować za pomocą odpowiednich białek receptorowych na powierzchni komórki. Te czynniki zewnętrzne aktywują wewnątrzkomórkową sygnalizację, stymulując proliferację komórek rakowych. Okazało się, że białka receptorowe na powierzchni komórki są często nadeksprymowane, to jest syntetyzowane w nadmiarze w różnych guzach litych.

W ciągu ostatnich dwóch dekad opracowano i przebadano klinicznie leki terapeutyczne działające na czynniki wzrostu. Nowe leki hamują wiązanie czynników wzrostu z receptorami i bezpośrednio wpływają na ich aktywność enzymatyczną. Nie jest zaskakujące, że opracowanie nowych syntetycznych leków przeciwko temu celowi jest obiecującym obszarem farmakologii molekularnej, który przyciąga uwagę naukowców z całego świata.

Międzynarodowa grupa badawcza kierowana przez profesora Nicolai Barleva, szefa Laboratorium Komórkowego Regulowania Sygnałów w MIPT, wykazała, że ​​możliwe jest opracowanie nowej klasy leków przeciwnowotworowych w oparciu o rodzaj cząstek zwanych nanocząsteczkowymi polimerami z nadrukami molekularnymi (nanoMIP). NanoMIP są syntetyczną polimerową alternatywą dla przeciwciał o strukturze 3D, która pozwala im wiązać się tylko z pewnym fragmentem docelowego białka. Zapewnia to ich wysoką specyficzność. W przeciwieństwie do przeciwciał, nanoMIP mogą również przenosić dodatkowe środki przeciwnowotworowe. W swoich badaniach autorzy udowodnili po raz pierwszy, że możliwe jest syntezowanie nanoMIP zdolnych do selektywnego wiązania się z sekwencjami aminokwasowymi ich docelowych białek. Badanie wykazało również potencjał zastosowania nanoMIP w ukierunkowanym dostarczaniu leków (ryc. 2).

NanoMIP syntetyzuje się w obecności docelowego białka, które pozostawia "znak" na nanocząstce. Proces ten nazywa się imprintingiem i można go porównać do odlewania formy - produkt końcowy nabiera kształtu oryginalnego szablonu. Poprzez ten proces nanoMIP nabywają zdolność do selektywnego rozpoznawania docelowej cząsteczki i wiązania się z nią.

Celem zastosowanym przez autorów badania jest receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Białko to ulega nadmiernej ekspresji w wielu typach nowotworów związanych z rakiem jelita grubego, płuca, mózgu i piersi, w tym z najbardziej agresywną postacią, potrójnie ujemnym rakiem piersi. Z tego powodu EGFR był jednym z pierwszych celów dla leków przeciwnowotworowych opartych na przeciwciałach.

Zespół pracował z nanocząstkami otrzymanymi metodą podwójnego odciskania przeciwko dwóm cząsteczkom docelowym: lekowi cytotoksycznemu zwanemu doksorubicyną i liniowemu epitopowi EGFR. (Epitop jest częścią docelowej cząsteczki, która jest rozpoznawana przez przeciwciało, które się z nią wiąże). Zatem końcowy produkt wiąże EGFR i dostarcza leki do komórek nowotworowych.

"Chociaż są skuteczne w zastosowaniu klinicznym, leki oparte na przeciwciałach są trudne do zaprojektowania i są drogie w produkcji.. Guzy z nadekspresją EGFR są z powodzeniem leczone specyficznymi przeciwciałami monoklonalnymi atakującymi ten receptor (cetuksymab lub Erbitux), jednak ponieważ lek jest niestabilny, należy podawać nowe dawki przeciwciał przez cały okres leczenia, a całkowity koszt terapii może wynosić nawet 100 000 USD.. Alternatywy dla przeciwciał syntetycznych, takie jak nanoMIP, nie mają tych ograniczeń, w przeciwieństwie do biomolekuł. Ich stabilność nie zależy od temperatury i kwasowości, co oznacza, że ​​mają one znacznie szerszy zakres potencjalnych zastosowań, a co za tym idzie, mogą rozszerzyć zakres dostępnych opcji diagnostyki i leczenia wielu chorób ", mówi Barlev, który jest starszym autor badania.

Co więcej, synteza selektywnych nanoMIP niekoniecznie wymaga odciskania całej komórki. Zamiast tego należy odcisnąć tylko określoną część. Ta niewielka część - krótki oligopeptyd - jest przyłączona do szklanych kulek za pomocą kowalencyjnych wiązań chemicznych. Perełki są następnie mieszane z monomerami akryloamidowymi i doksorubicyną. Poliakryloamid, w przeciwieństwie do monomerów, jest biologicznie nieszkodliwy i służy między innymi do wytwarzania miękkich soczewek kontaktowych. Gdy temperatura wzrasta, monomery zaczynają polimeryzować, tworząc cząstki o wielkości 100-200 nanometrów, wprowadzają doksorubicynę i niosą odcisk molekularny docelowego białka. Nieprzereagowane monomery i niespecyficzne nanocząstki są wymywane, natomiast syntetyczne "plastyczne przeciwciała" pozostają związane z kulkami szklanymi (figura 3).

"Po raz pierwszy wyprodukowaliśmy wielofunkcyjne nanoMIP zdolne do selektywnego rozpoznawania białka docelowego i odpowiednie do specyficznego dostarczania leków, co było niemożliwe, ponieważ dostępna technologia do syntezy nanoMIP nie pozwalała nam standaryzować warunków, w których cząstki były Uzyskaliśmy, więc efektywność produktu końcowego była nieprzewidywalna Rozwiązaliśmy ten problem za pomocą syntezy w fazie stałej Następnym naszym celem jest stworzenie ferromagnetycznych nanoMIP, które znacznie rozszerzyłyby potencjał diagnostyczny i terapeutyczny naszych "plastycznych przeciwciał", "Barlev mówi.

Wyniki badania wykazały również umiarkowaną i swoistą toksyczność nanocząstek w stosunku do komórek nowotworowych. Warto zauważyć, że toksyczność była całkowicie spowodowana włączeniem doksorubicyny podczas procesu polimeryzacji, ponieważ kontrolne nanocząsteczki, które nie zawierały leku przeciwnowotworowego, nie miały żadnego wpływu na komórki. Ponadto, gdy podano terapeutyczne nanoMIP, komórki rozwinęły wiele pęknięć DNA, które są charakterystyczną reakcją na działanie doksorubicyny. Wreszcie, wiązanie "plastycznych przeciwciał" z EGFR prowadziło do zmniejszenia gęstości receptorów na powierzchni komórki.

Potencjalne działanie terapeutyczne nanoMIP w leczeniu nowotworów zależnych od EGFR można ostatecznie przypisać trzem czynnikom: bezpośrednie działanie cytotoksyczne leku przeciwnowotworowego dostarczonego do komórki, maskowanie receptora z ligandu i zmniejszenie stężenia EGFR w powierzchnia komórki. Udane eksperymenty in vitro sugerują, że nanoMIP są obiecujące jako nośniki ukierunkowanego dostarczania leków i wymagają dalszych badań.

menu
menu